Edat
En la malaltia de l'alzheimer existeix una prevalença de la demència de 4,5 anys. L'increment de plaques i nusos neurofibril·lars progressa amb l'edat, però normalment no es manifesta fins els 70 anys.
Sexe
Els índex de demència associada a alzheimer tenen major incidència en dones que en homes.
Raça
Encara que observem molts casos de demència en individus del nostre país, s'ha observat una possibilitat que hi hagi més demència en persones de raça negra que en persones de raça blanca.
b) Factors psicosocials
En persones de baixa condició social són més freqüents els accidents amb traumatisme cranial, el qual té molt a veure amb els casos de demència. No obstant, es considera que les persones analfabetes són més propenses a sofrir demència, ja que la seva activitat mental és limitada.
En pacients amb la malaltia de l'alzheimer es troben algunes malalties associades com:
- Infeccions
- Traumatismes
- Dèficit nutricional
- Úlcera cutània crònica
- Asfixia per cossos estranys intrafaringes
- Cataractes
- Glaucoma, etc...
c) Factor traumàtic
Amb la malaltia de l'Alzheimer es contribueix a l'acceleració de la mort neuronal i de generar una disrupció de la barrera hematoencefàlica.
d) Factors geogràfics
Alguns estudis indiquen que hi ha menys demència en zones rurals, que en altres llocs, cosa que podria indicar que en els llocs amb menys contaminació ambiental, són en realitat les zones on la demència disminueix. Conseqüentment, podria associar-se la contaminació ambiental com causa indirecta de demència.
e) Factors ambientals
Com bé comentàvem anteriorment, la contaminació ambiental, i també els mals hàbits, com el tabac, la malnutrició, l'ús freqüent d'analgèsics, els solvents orgànics, les dietes pobres en calci i l'exposició a altres productes tòxics tenen a veure amb la incidència de l'alzheimer.
Existeixen sis teories sobre les causes que provoquen la malaltia de l'Alzheimer:
- El dèficit colinèrgic
- L'error genètic
- L'acumulació de proteïnes anòmales
- L'agent infecciós
- La toxina ambiental
- El flux cerebral deficitari
f) Factors colinèrgics i sistemes de neurotransmissió central
El defecte principal resideix en el Nucli Basal magnocel·lular de Meynert (NBM) que envia projeccions colinèrgiques a l'escorça cerebral en diverses espècies. L'afectació degenerativa del NBM induirà un dèficit colinèrgic cortical en la malaltia de l'alzheimer.
Es tracta d'un trastorn multisistèmic que afecta tant al sistema colinèrgic com a molts sistemes monoaminèrgics, neuropeptidèrgics i aminoacidèrgics amb selectivitat regional i major vulnerabilitat corticohipocàmpic.
Es tracta d'un trastorn multisistèmic que afecta tant al sistema colinèrgic com a molts sistemes monoaminèrgics, neuropeptidèrgics i aminoacidèrgics amb selectivitat regional i major vulnerabilitat corticohipocàmpic.
g) Factors Genètics
En la malaltia de l'alzheimer precoç existeix una alteració polimòrfica en el braç llarg del cromosoma 21 que es transmet de forma autosòmica dominant. En casos més avançats,la influència del genoma sobre la expressió fenotípica del mateix no pot ser ignorada a priori.
El defecte genètic responsable de la malaltia de l'alzheimer té a veure amb el cromosoma 21, la qual cosa coincideix amb la incidència de descobriments neuropatològics comuns en cervells d'adults amb síndrome de Down i pacients amb Alzheimer. La distribució de demència senil (DS) en famílies afectades suggereix que la malaltia es transmet de forma poligènica-multifactorial o de forma autosòmica dominant amb influència variable depenent de l'edat.
El defecte genètic responsable de la malaltia de l'alzheimer té a veure amb el cromosoma 21, la qual cosa coincideix amb la incidència de descobriments neuropatològics comuns en cervells d'adults amb síndrome de Down i pacients amb Alzheimer. La distribució de demència senil (DS) en famílies afectades suggereix que la malaltia es transmet de forma poligènica-multifactorial o de forma autosòmica dominant amb influència variable depenent de l'edat.
g1) Alteracions en els àcids nucleics i en la transcripció genètica
Les alteracions en el plegament de la molècula de DNA i en la estructura de la cromatina reflexa un augment de trencaments del DNA el qual provoca l'increment de lesions del DNA en la malaltia de l'alzheimer; això es degut a que hi ha una reducció dels nivells de poly (A)+RNA i la pèrdua de RNAm (el missatger de RNA) en la escorça cerebral en pacients amb alzheimer. A més, en aquesta patologia existeix un trastorn dels processos transcripcionals que es tradueixen per una disminució de RNAm, i, conseqüentment, aquest codifica la cadena lleugera dels neurofilaments (NF-L), que es localitza en el cromosoma 8.
h) Factors Proteics
Els tres signes patològics majors de l'alzheimer són la presència de nusos neurofibril·lars (NFT, Neurofibrillary Tangles) en les neurones, la substància amiloide que envaeix els vasos cerebrals, i les plaques neurítiques que substitueixen els axons degenerats. A aquests signes neuropatològics s'inclouen els cossos de Hirano i la degeneració granulo- vascular. Cadascun d'aquests signes reflexa l'acumulació de proteïnes anòmales en el cervell resultants de canvis estructurals del citoesquelet.
h 1 ) Alteracions del citoesquelet neuronal: nusos neurofibril·lars (NFT) i filaments helicoïdals aparellats (PHF)
Els principals components del citoesquelet neuronal madur són els microtúbuls, neurofilaments i microfilaments. En l'alzheimer existeix una alteració massiva del citoesquelet de les neurones representada pels PHF (paired helical filaments), que s'acumulen en determinades neurones amb nusos neurofibril·lars.
Els PHF també apareixen en les neurites del neuròpil, particularment en les neurites distròfiques de les plaques senils que rodegen l'amiloide extraneuronal i al centre dels dipòsits amiloides. Els nusos neurofibril·lars són masses fibril·lars no lligades a membranes que es formen en el citoplasma perinuclear de neurones a l'hipocamp, l'amígdala, l'escorça cerebral i en els nuclis subcorticals. Aquestes fibres són com filaments aparellats en hèlix (PHF).
Algunes de les neurites distròfiques del còrtex que formen les plaques senils també contenen PHF. L'acumulació de PHF i altres fibres en neurites i en cossos neuronals ha estat correlacionat amb el grau de demència, amb pèrdua neuronal a l'hipocamp i amb el dèficit cortical de colinacetiltransferasa, un enzim. Tot i que els nusos neurofibril·lars són un clar marcador de disfunció neuronal, no són exclusius de l'alzheimer, però si que són un factor molt important en aquesta patologia. Tanmateix, una de les modificacions de les proteïnes tau en els PHF és una fosforilació anormal.
En la patologia de l'alzheimer s'acumulen fibres de 4 a 9 nm de diàmetre, en disposició helicoïdal, no aparellades. Aquestes fibril·les de caràcter amiloide es troben en gran quantitat en les plaques neurítiques, en les parets de certs capil·lars i arterioles, dins del parènquima cerebral, i en els espais de les meninges. Les neurites distròfiques són un component citoarquitectònic anòmal, que majoritàriament són independents de les plaques senils en la malaltia de l'alzheimer. Mentre que els nusos neurofibril·lars apareixen en filaments no aparellats, i predominen en les neurites distròfiques.
En la malaltia de l'alzheimer ocorren dos tipus d'alteracions proteiques que ocasionen la producció de proteïnes anòmales. Per una part, es produeixen canvis en la concentració de proteïnes específiques, resultat de pèrdues neuronals, augment o disminució de la síntesi proteica per trastorns en la transcripció o en la traducció, i canvis en el ritme o índexs de degradació proteica. Per altra banda, es produeixen alteracions en la naturalesa molecular de les proteïnes, possiblement causades per trastorns en el processament del missatge del RNA o per modificacions en els mecanismes postranslacionals.
Els nusos neurofibril·lars són oclusions fibril·lars intracitoplasmàtiques, que apareixen en el pericari de les neurones del nucli cerúlia, nuclis de rafe, sistema colinèrgic basal, amígdala, hipocamp i neurocòrtex. Aquests es composen de filaments aparellats en hèlix (Paired Helical Filaments, PHF), els quals estan associats als neurofilaments, que es caracteritzen per ser polímers proteics altament insolubles en els que solen trobar-se MAP-2 (Microtubule-Assocaited Proteins).
Els microtúbuls són un component del citoesquelet de les cèl·lules eucariotes. La seva funció és transportar les proteïnes des del cos neuronal terminal sinàptic. No obstant, el principal constituent dels microtúbuls és la tubulina. Aquesta constitueix un 80 a 85% de les proteïnes microtubulars, i el que resta comprén a les MAP (microtubule-associated proteins). A més, les MAP estimulen l'encaixament de la tubulina microtúbula. La proteïna MAP2 és un component microtubular, igual que les proteïnes tau, que contenen determinants antigènics associats a NFT.
Els nusos neurofibril·lars són oclusions fibril·lars intracitoplasmàtiques, que apareixen en el pericari de les neurones del nucli cerúlia, nuclis de rafe, sistema colinèrgic basal, amígdala, hipocamp i neurocòrtex. Aquests es composen de filaments aparellats en hèlix (Paired Helical Filaments, PHF), els quals estan associats als neurofilaments, que es caracteritzen per ser polímers proteics altament insolubles en els que solen trobar-se MAP-2 (Microtubule-Assocaited Proteins).
Els microtúbuls són un component del citoesquelet de les cèl·lules eucariotes. La seva funció és transportar les proteïnes des del cos neuronal terminal sinàptic. No obstant, el principal constituent dels microtúbuls és la tubulina. Aquesta constitueix un 80 a 85% de les proteïnes microtubulars, i el que resta comprén a les MAP (microtubule-associated proteins). A més, les MAP estimulen l'encaixament de la tubulina microtúbula. La proteïna MAP2 és un component microtubular, igual que les proteïnes tau, que contenen determinants antigènics associats a NFT.
Existeixen 2 tipus principals de MAP:
a) MAP fibroses, representades per proteïnes MAP2 i tau.
b) MAP ergomètriques, involucrades en la gènesi de moviments microtubulars.
a) MAP fibroses, representades per proteïnes MAP2 i tau.
b) MAP ergomètriques, involucrades en la gènesi de moviments microtubulars.
Tot això és necessari saber-ho, ja que el desenvolupament de nusos neurofibril·lars representa un estat de degeneració neuronal en que els PHF extracel·lulars marquen el lloc de mort cel·lular. Aquests PHF contenen ubicuitina, que es caracteritza per romandre invariablement conservada, desenvolupant funcions de biologia cel·lular.
Per tant, els parells de filaments en forma d'hèlix són necessaris, bàsicament, per degradar aquelles proteïnes que formen part del teixit cerebral, que estan danyades o són anòmales, per tal que no interfereixin en les proteïnes veïnes, tot i que aquest procés de mort cel·lular l'organisme el realitza per protegir el cervell, aquest, es veu danyat al llarg que els nusos neurofibril·lars creixen i, conseqüentment, el teixit cerebral disminueix.
h2) Plaques senils o amiloides
Les plaques senils o amiloides són focs esfèrics que contenen residus neurítics argentòfils, provinents de la substància amiloide extracel·lular, de la astroglia i de la microglia, les quals representen llocs d'interaccions sinàptiques, en aquest cas, defectuoses; predominants en l'amígdala, l'hipocamp i el neocòrtex. Aquestes plaques neurítiques poden ser colinèrgiques, peptidèrgiques, monoaminèrgiques i GABèrgiques.
Aquestes plaques amiloides poden ser identificades amb reaccions immunològiques i mitjançant l'electroforesi, conseqüentment, els estudis realitzats a pacients amb la malaltia de l'alzheimer revelen un increment d'aquestes en els seus cervells.
Aquestes plaques amiloides poden ser identificades amb reaccions immunològiques i mitjançant l'electroforesi, conseqüentment, els estudis realitzats a pacients amb la malaltia de l'alzheimer revelen un increment d'aquestes en els seus cervells.
h3) Els cossos de Hirano
Els cossos de Hirano són inclusions eosinòfiles citoplasmàtiques, situades originalment a l'hipocamp, es tracta d'inclusions degeneratives granulo-vasculars caracteritzades per la presència de vacúols esfèrics clars. Cada vacúola conté grànuls argentòfils, constituents de la tubulina, també es detecten porcions de neurofilaments fosforilats, que contenen filaments que es poden observar mitjançant estudis immunològics. Aquesta tubulina i els cossos de Hirano es troben en els individus malalts d'alzheimer, no obstant, el defecte
d'adhesió de la tubulina als microtúbuls, no se sap amb claredat si són a causa d'un defecte propi de la tubulina o per defecte de les proteïnes associades als microtúbuls (MAP).
A més, amb les plaques amiloides, s'ha observat una reducció del 30% al 50% en la concentració total de proteïnes tau respecte els cervells sans.
d'adhesió de la tubulina als microtúbuls, no se sap amb claredat si són a causa d'un defecte propi de la tubulina o per defecte de les proteïnes associades als microtúbuls (MAP).
A més, amb les plaques amiloides, s'ha observat una reducció del 30% al 50% en la concentració total de proteïnes tau respecte els cervells sans.
La disposició amiloidea de la malaltia de l'alzheimer pareix estar restringida especialment al cervell, afecta al compartiment intracel·lular en forma de nusos neurofibril·lars i plaques neurítiques distròfiques i al compartiment extracel·lular, alterant el neuròpil i les parets dels vasos sanguinis. La amiloidosi cerebro-vascular apareix en els pacients amb alzheimer.
h4) Els proteoglicans
Els proteoglicans (PG) són un grup de macromolècules complexes que es troben en tots els òrgans i teixits disposats intracel·lular o extracel·lularment en la matriu. Els proteoglicans (PG) i els glucosaminoglicans (GAG) participen en la regeneració del sistema nerviós central, a més, aquests dos components es troben en els dipòsits amiloides, a més, s'ha observat que en persones amb alzheimer, les concentracions deGAG augmenten considerablement, els quals, es situen en plaques neurítiques i nusos neurofibril·lars.
Els GAGs extrets del Líquid Cefaloraquidi (LCR) en pacients malalts d'alzheimer són un mètode de determinació de patologia tissular.
Els GAGs extrets del Líquid Cefaloraquidi (LCR) en pacients malalts d'alzheimer són un mètode de determinació de patologia tissular.
h5) Inhibidors proteàsics
El component dels dipòsits amiloides en el centre de les plaques neurítiques i en les parets dels vasos corticals i de les meninges és un inhibidor proteàsic que es troba en la patologia de l'alzheimer, el qual interfereix en la formació de proteïnes necessàries per a la substància amiloide, la qual cosa dificulta el clivatge proteolític dels dipòsits amiloides.
i) Factors infecciosos i neuroimmunes
Tot i que no es sap amb certesa, es considera que la procedència de l'alzheimer rau en alguna disfunció neuroimmune, el qual impedeix que el sistema reticle-endotelial intracerebral pugui reaccionar davant la lesió neurodegenerativa que caracteritza la malaltia de l'alzheimer.
j) Factors neurotòxics
L'exposició de factors tòxics ambientals com l'alumini, metalls pesats, dissolvents orgànics i analgèsics com la fenacetina, són considerats com un factor de risc en la malaltia de l'alzheimer.
El nucli cel·lular és el lloc de major acumulació d'alumini, per tant, l'administració sistemàtica o intracerebral de sals riques amb alumini provoca acumulació de denses madeixes formades per neurofilaments. Els neurofilaments dels nusos neurofibril·lars formats per l'alumini són el resultat d'una alteració en els mecanismes de flux anterògrad de neurofilaments degut a un excés de fosforilació.
S'ha observat una acumulació d'alumini associat amb la degeneració neurofibril·lar en el cervell de malalts amb alzheimer.
El nucli cel·lular és el lloc de major acumulació d'alumini, per tant, l'administració sistemàtica o intracerebral de sals riques amb alumini provoca acumulació de denses madeixes formades per neurofilaments. Els neurofilaments dels nusos neurofibril·lars formats per l'alumini són el resultat d'una alteració en els mecanismes de flux anterògrad de neurofilaments degut a un excés de fosforilació.
S'ha observat una acumulació d'alumini associat amb la degeneració neurofibril·lar en el cervell de malalts amb alzheimer.
k) Factors cerebro-vasculars i neurometabòlics
En la malaltia de l'alzheimer existeix una reducció considerable del flux sanguini.
El metabolisme de la glucosa en el cervell es troba reduït en les regions parietal, temporal i frontal de pacients amb alzheimer. Tanmateix, existeix un defecte en el flux que creua la barrera hematoencefàlica.
Un fracàs neurometabòlic acusat podria contribuir a degradar l'estat neuronal en la demència.
Quan el subministrament de glucosa és inferior a 1,7 mmol/L es produeixen canvis estructurals amb necrosis neuronal en el neocòrtex i l'hipocamp, així com una important afectació dendrítica en les cèl·lules procedents de l'hipocamp.
Per tant, en la patologia de l'alzheimer trobem una important reducció del flux sanguini cerebral, equivalent a un 40-60%, a més d'un clar desequilibri entre l'oxigen i la glucosa, el qual revela una alteració de la hemostasi hidrocarbonada neuronal.
El metabolisme de la glucosa en el cervell es troba reduït en les regions parietal, temporal i frontal de pacients amb alzheimer. Tanmateix, existeix un defecte en el flux que creua la barrera hematoencefàlica.
Un fracàs neurometabòlic acusat podria contribuir a degradar l'estat neuronal en la demència.
Quan el subministrament de glucosa és inferior a 1,7 mmol/L es produeixen canvis estructurals amb necrosis neuronal en el neocòrtex i l'hipocamp, així com una important afectació dendrítica en les cèl·lules procedents de l'hipocamp.
Per tant, en la patologia de l'alzheimer trobem una important reducció del flux sanguini cerebral, equivalent a un 40-60%, a més d'un clar desequilibri entre l'oxigen i la glucosa, el qual revela una alteració de la hemostasi hidrocarbonada neuronal.
2.1. Sistemes afectats en la malaltia de l'alzheimer
2.1.1. Sistemes antioxidants i radicals lliures
Els radicals lliures es formen en el mitocondri durant la respiració cel·lular, a més, els radicals d'oxigen lliure i formes d'oxigen actiu es produeixen en les cèl·lules cerebrals.
Tanmateix, la manca d'antioxidants i la destrucció dels radicals lliures provoca l'envelliment neuronal i, per tant, acaba produint-se la destrucció d'aquestes neurones.
Tanmateix, la manca d'antioxidants i la destrucció dels radicals lliures provoca l'envelliment neuronal i, per tant, acaba produint-se la destrucció d'aquestes neurones.
2.1.2. Neuroquímica i factors neurotròfics
En la malaltia de l'alzheimer existeix una disfunció neuroquímica que afecta a múltiples sistemes de neurotransmissió.
Existeixen sistemes com el colinèrgic, el catecolaminèrgic, el serotonèrgic, el neuropetidèrgic, el histaminèrgic cerebral i el sistema aminoacidèrgic.
a) Sistema colinèrgic
Els sistema colinèrgic és el més deteriorat en la patologia de l'alzheimer, és a dir, que els pacients presenten una reducció cortical del 50 al 90% en els nivells d'activitat colinacetiltranferasa, un enzim. A més, hi ha una disminució de marcadors colinèrgics en el còrtex i neocòrtex, provocant que les zones més afectades siguin l'escorça temporal i l'hipocamp.
El component principal del sistema colinèrgic és el Nucli Basal Magnocel·lular de Meynert (NBM), que integra les rutes del cervell anterobasal, des d'on parteixen els axons colinèrgics que intervenen en l'hipocamp i la escorça fronto-parietal. Tanmateix, una pèrdua neuronal en NMB és més accentuada en persones que pateixen l'alzheimer en estat avançat, ja que el cervell presenta abundants plaques neurítiques.
El component principal del sistema colinèrgic és el Nucli Basal Magnocel·lular de Meynert (NBM), que integra les rutes del cervell anterobasal, des d'on parteixen els axons colinèrgics que intervenen en l'hipocamp i la escorça fronto-parietal. Tanmateix, una pèrdua neuronal en NMB és més accentuada en persones que pateixen l'alzheimer en estat avançat, ja que el cervell presenta abundants plaques neurítiques.
b) Sistema catecolaminèrgic
En l'alzheimer existeix una moderada pèrdua neuronal en el locus ceruli. Les neurones adrenèrgiques es caracteritzen per estar atrofiades en aquesta patologia, a més, es perden les proteïnes necessàries per a les neurones pre-sinàptiques, la qual cosa està correlacionada amb la pèrdua de neurones noradrenèrgiques post-sinàptiques del locus ceruli; conseqüentment hi ha una degeneració retrògrada de neurones adrenèrgiques. Amés, la innervació noradrenèrgica de la glàndula pineal també es troba afectada.
Les catecolamines i el seu metabolisme es troben alterats en certes àrees cerebrals.
Les catecolamines i el seu metabolisme es troben alterats en certes àrees cerebrals.
c) Sistema Serotonèrgic
Els sistema serotonèrgic es troba afectat en la patologia de l'alzheimer amb pèrdua neuronal greu en la part caudal dels nuclis del rafe. L'escassa innervació serotonèrgica detectada en el lòbul fronto-temporal pot estar relacionat amb trastorns conductuals caracteritzats per reaccions agressives i irritabilitat en l'alzheimer.
d) Sistema Histaminèrgic
En la malaltia de l'alzheimer es troben profundes alteracions del son, des de la letàrgia fins la disminució de la activitat REM (son profund), junt amb una marcada disminució de la freqüència del ritme cardíac basal. Tot això és causat, ja que augmenten els nivells d'histamina, juntament amb altres substàncies, la qual cosa deteriora el ritme de son-vigília, provocant símptomes depressius, a més de trastorns cerebro-vasculars i neurometabòlics.
Però l'increment d'histamina és causat bàsicament per la malnutrició que sofreixen els malalts d'alzheimer en les fases terminals de la malaltia.
Però l'increment d'histamina és causat bàsicament per la malnutrició que sofreixen els malalts d'alzheimer en les fases terminals de la malaltia.
e) Sistemes aminoacidèrgics. Aminoàcids excitatoris
Els principals aminoàcids excitatoris (AAE) són el glutamat (Glu), l'aspartat (Asp), l'àcid homocisteic i l'àcid cisteic-sulfínic. Tots aquests són potencials neurotransmissors excitatoris del sistema nerviós central (SNC).
En alguns casos, l'aspartat i el glutamat poden induir la formació de PHF. El glutamat en dosis elevades i, per tant, tòxiques, redueix la síntesi de RNA, la qual cosa pot influir en les alteracions de la síntesis proteica en el cervell malalt d'alzheimer. També la distribució de plaques senils, nusos neurofibril·lars i els canvis neurítics guarden una relació morfològica amb les rutes AAE.
En alguns casos, l'aspartat i el glutamat poden induir la formació de PHF. El glutamat en dosis elevades i, per tant, tòxiques, redueix la síntesi de RNA, la qual cosa pot influir en les alteracions de la síntesis proteica en el cervell malalt d'alzheimer. També la distribució de plaques senils, nusos neurofibril·lars i els canvis neurítics guarden una relació morfològica amb les rutes AAE.
f) Sistemes neuropeptidèrgics:
f1) Sistema somatotropinèrgic
Somatostatina
El sistema somatotropinèrgic es troba alterat en l'alzheimer. El descobriment més importat relacionat amb la disfunció colinèrgica és una pèrdua selectiva de somatostatina (SS) en el neocòrtex i en l'hipocamp, amb baixos nivells de SS en el líquid cefaloraquidi (LCR). A l'hipocamp les lesions de SS són molt greus, amb un alt índex de plaques neurítiques i nusos neurofibril·lars en les zones d'innervació de SS.
f2) Altres alteracions neuroquímiques:
A més de totes les alteracions esmentades anteriorment, també n'existeixen en els Gangliòsids i en els Fosfolípids, a més, no només succeeixen alteracions a nivell neuroquímic, sinó també a nivell enzimàtic.
 |
| Següent |
 |
| Anterior |